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• 发布时间：2016-08-24
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【概要描述】1 引言   医用金属材料通常具有良好的耐蚀性能和生物相容性,但是人体环境是一个复杂的生理介质,医用金属材料在人体内不可避免存在着腐蚀或磨蚀现象,磨损、腐蚀造成的金属离子溶出对人体组织有毒害作用,可能影响到人体组织的新陈代谢。其中镍(Ni)离子就是一种众所周知的有害元素,除了对人体产生过敏反应外,还存在致畸、致癌的危害性1～4。镍还是大多数医用金属材料中的合金化元素,其中医用奥氏体不锈钢(含镍约13%左右),医用钴基合金(含镍2%～30%不等),镍钛形状记忆合金(含镍约50at%)。2　医用金属材料中的镍2.1 镍的冶金学作用   纯镍是银白色硬金属,它可与铁、铜、铝、铬、锌和钼等形成多种合金。镍在钴基合金中主要出现在锻造钴基合金中,镍的加入可显著降低钴基合金的冷加工硬化倾向,改善锻造钴基合金的强度和延展性,同时镍又提高钴基合金的耐蚀性。镍是医用奥氏体不锈钢中的主要合金元素,其主要作用是形成并稳定奥氏体,使钢获得完全奥氏体的组织,从而使钢具有良好的强度、塑性和韧性的配合,并具有优良的冷、热加工性以及良好的焊接等性能。含镍的不锈钢已广泛用于医疗器械及外科植入物(如316L医用不锈钢)。2.2　镍的生物学特性   和其他金属元素一样,镍是一种必需的微量元素,对人体健康有许多有益的作用,经消化道和呼吸道吸收的镍进入血液后,主要是与血清蛋白、氨基酸和巨球蛋白结合形式存在,然后通过血液输送到各个代谢器官中。镍具有刺激生血的机能,能促进红细胞的再生。镍是胰岛素合成所必需的元素,镍是多种酶的激活源,参与多种酶蛋白的组成5。由于人体新陈代谢所需的镍量微小,而周围环境中镍的来源丰富,因此通常不会发生缺镍的情况,但是镍摄入量过多,容易导致癌变和其他病变。2.3　镍的毒副作用   镍是一种潜在的致敏因子,镍及其化合物对人类最常见损害是镍接触性皮炎,发病率较高6～8。统计表明最近几十年随着现代工业的发展,对镍过敏的人数显著增多。早在上世纪30年代,就发现长期接触镍的工人癌症发病率较高9。镍及某些化合物的致癌机制目前仍未肯定,有人提出镍致癌的作用机制是镍直接嵌合到DNA分子,嵌合的DNA分子若不能正确修复,将使DNA断裂和或突变,从而间接致癌。体外研究表明5 ,镍能减弱DNA、RNA多聚酶的活性,减少DNA复制。还发现镍可以降低DNA合成,改变DNA结构,抑制DNA动物体内的转录和复制,可引起DNA—蛋白质交联和DNA单链断裂,导致DNA损伤和细胞毒作用。镍的毒性和致癌性还与它可催化ROOH、H2O2、O2 等产生自由基是密切相关的10 ,Ni2+ 可以削弱机体防御系统的功能,增强细胞对癌的易感性。2.4　金属植入物中镍的释放及其并发症   医用金属材料植入人体后,由于植入件的腐蚀,许多金属离子释放到临近的组织中,含镍医用金属试样在模拟体液中浸泡过程中Ni离子的释放量随着浸泡时间延长,Ni离子的释放量逐渐增加。在植入316L不锈钢板和螺栓临近的组织中,镍离子浓度大体在116～1200mg/L,在病人体内由于镍合金植入件腐蚀造成的镍离子最大的释放率约是20µg/kg/day11。镍离子在高浓度是可以诱发毒性效应,发生细胞破坏和炎症反应。镍在体内可能抑制巨噬细胞的吞噬功能和杀菌作用,能破坏细胞内的细胞器,改变细胞形态,降低细胞数量。近来发现镍离子随着它的浓度和暴露时间,可促进或抑制细胞内黏附分子(ICAM-1)在内皮细胞的表达12,13。  金属植入物中离子释放对心血管系统的影响：冠脉内支架逐渐成为介入心血管疗法的一种主要手段,但是支架的应用却依旧受到血管急性闭塞和再狭窄等缺陷的制约。支架内再狭窄主要是由于支架植入后,由于血管壁受损,血管组织纤维细胞过度增生或发生炎症反应14,15引起血栓形成造成的。koster等16研究和不锈钢支架中镍、铬和钼等金属离子释放而出现过敏和再狭窄的关系,认为支架中金属离子引起的接触过敏(特别是镍)加重了炎症反应，刺激支架周围新生组织的增生,从而增加了支架再狭窄的可能性。临床实验发现,对金属离子特别是镍离子过敏的病人发生冠脉支架再狭窄的几率高于没有过敏反应的病人。因此支架用金属合金中的金属离子溶出(特别是镍)可能是管脉支架再狭窄的间接原因之一。2.5　镍及含镍制品对人类生活及人体健康的影响   在日常生活中,接触含镍金属物品会诱发皮肤病和职业性皮肤病,当与人体接触时,镍离子可通过毛孔和皮脂腺渗透到皮肤里面去,引起皮肤过敏炎症,其临床表现为皮炎和湿疹。目前欧共体内使用的一欧元和二欧元硬币中镍元素的释放使有镍过敏倾向的病人皮肤引起强烈的过敏反应17。据报道,医学临床上有因戴含镍金属眼睛架引起皮肤病的大量病例,妇女使用含镍的金属夹子会引起炎症,接触含有镍成分的手镯、项链、钢笔、毛线编制针、门把手、小刀、金属器皿均可诱发镍致皮炎,佩带含镍不锈钢制作的手表壳也能引起皮肤病等。   对于镍危害,许多国家对日用和医用金属材料中的镍含量限制越来越严格,标准文件中所允许的最高镍含量也越来越少。1994年颁布的欧洲议会标准9427EC标准,对日用品生产用材的规定非常苛刻,指出植入人体内的材料(植入材料、矫形假牙等)中,镍含量不应超过0.05%,而长期接触人体皮肤的合金(首饰、手表、戒指、手镯等),其镍含量则以每周渗入皮肤的数量不应超过0.5µg/cm2 为最高限量。   鉴于含镍医用金属材料可能对人体健康造成的危害,专家建议最好的办法就是严格禁止或限制各种直接接触人体的金属材料(如医疗植入物、牙科材料、首饰等)中的镍含量。3　医用金属材料未来的发展趋势   长期使用的安全性及可靠性是医用金属植人材料的第一要求,新型金属材料的发展应从现存的问题出发,采用新技术和新工艺,改善现有生物金属材料的性能,减少和避免上述问题。3.1　表面改性和生物镀膜在医用金属材料上的应用   生物医用金属材料易磨损和腐蚀,因此利用表面改性技术来提高医用材料的生物相容性,近些年国内外的学者对此已经开展了较多的研究,尤其对骨、齿等硬组织植入物以及心血管金属支架的表面改性,以提高植入物的抗腐蚀性和血液相容性。对采用钛合金或钴基合金以及不锈钢加工的人工关节,通过离子注入或电化学方法进行表面改性,可提高其耐磨和抗腐蚀性能,减少植入体在使用过程中产生的磨屑,降低由于磨蚀产物离子析出对植入体周围组织产生的不良反应,提高植入体的使用寿命和降低二次手术率。3.2　医用钛合金的发展   医用钛合金尽管价格昂贵和加工困难,但是医用钛合金具有良好耐蚀性和生物相容性,最近几年新开发的生物医用钛合金主要包括18 ：(1)(α+β)型钛合金:Ti-15Sn-4Nb-2Ta;Ti-15Zr-4Nb-2Ta;Ti-15Zr-4Nb-4Ta。(2)β型钛合金:Ti-15Mo;Ti-12Mo-6Zr-2Fe;Ti-15Mo-2.8Nb-0.2Si;Ti-13Nb-13Zr;Ti-16Nb-10Hf;Ti-35Nb-5Ta-7Nb等。上述新型钛合金减少或消除了Al和V元素的影响,并采用Zr、Nb、Ta、Sn等作为合金元素来改善钛合金的机械性能、耐蚀性能和生物相容性。3.3　医用无镍不锈钢的发展   医用不锈钢相对于医用钛合金成本较低,因此研究开发高耐蚀性、高强韧性医用无镍不锈钢显然具有优势。由于对高氮不锈钢的深入研究,一些研究者提出把高氮含量的Cr-Mn-N奥氏体不锈钢应用于生物医学19～21,他们指出这种不锈钢具有良好的抗腐蚀能力,特别是抗点蚀和晶间腐蚀,而且具有较高的耐磨性,重要的是钢中没有镍元素的存在,从而可避免镍元素在人体内析出造成的致敏性及其他组织反应。表1列出近些年国内外学者所研究的医用无镍奥氏体不锈钢的力学性能,这些无镍奥氏体不锈钢和传统铬镍不锈钢(如316L)相比具有更好的综合力学性能,在强度提高的同时又保持了高的韧性和塑性。。   BIOSS4无镍不锈钢是中科院金属研究所发展的一种奥氏体医用无镍不锈钢材料22,这种不锈钢完全抛弃了其中的镍元素,采用氮元素来强化奥氏体基体,合适的热处理使不锈钢保证了单一稳定的奥氏体结构,即使在发生严重塑性变形后仍保持稳定的奥氏体结构。新型医用无镍不锈钢BIOSS4不锈钢和316L医用不锈钢在37℃人造血浆溶液中的阳极极化曲线表明,BIOSS4无镍不锈钢在模拟体液中比316L不锈钢具有更好的耐蚀性能,尤其是耐点蚀性能23,尽管无镍不锈钢BIOSS4和316L具有相当的自腐蚀电位和腐蚀电流,但是无镍不锈钢的电蚀电位达到了430mV以上,而超纯净316L不锈钢电蚀电位在340mV左右。   无镍不锈钢BIOSS4表现出优良的生物学相容性,在中国药品生物制品检定所通过了标准的溶血试验、细胞毒性和致敏试验,无镍不锈钢良好的生物学相容性更有力说明了其作为外科植入材料的巨大优势和美好前景。4　结论   医用金属材料中含有的镍元素,由于腐蚀溶出除了对人体产生过敏反应外,还存在致畸、致癌的危害性,严重危害到患者的健康。   医用金属材料表面改性处理以及医用钛合金的发展和广泛应用将有效地降低金属离子(特别是镍离子)潜在的危害性。无镍不锈钢相对于传统的镍铬医用不锈钢具有更好的耐蚀性能以及更为优良的强韧性组合,并且成本较低,作为医用植入件,可用于骨关节等一切承力部件以及牙科矫形件等,在日常生活中可用于制作医疗器械、首饰、厨房器皿等与人体经常接触的不锈钢部件。   长期使用的安全性及可靠性是医用金属材料的第一要求,医用金属材料表面改性、新型钛合金以及氮强化医用无镍不锈钢虽然具有优良的综合性能和生物相容性,在许多性能方面相当于甚至超过现有医用金属材料,但其进一步的研究和应用,依然还要做许多工作。